［关键词］  新版GMP专家讨论版  欧盟GMP高污染风险 无菌操作 隔离技术RABS系统  Isolator隔离器  完整性RTP接口  生物负荷

在中国新版GMP的专家讨论稿中提出了“隔离操作技术”的概念。 新版（药品管理规范）即将实行的2015版药典公示稿 -9206无菌检查用隔离系统验证指导原则 有专门介绍无菌隔离系统
 

GMP专家讨论版（摘录）：第四章隔离操作技术

第十四条采用隔离操作技术能昀大限度降低操作人员的影响，并大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。高污染风险的操作宜在隔离器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门、甚至可以是同**设备相连的全密封系统。物品进出隔离操作器应特别注意防止污染。

隔离操作器所处环境的级别取决于其设计及应用。无菌生产的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。

第十五条 隔离操作器只有经过适当的验证后方可投入使用。验证时应当考虑隔离技术的所有关键因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的**、传递操作以及隔离系统的完整性。 

第十六条 隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验。

在新版GMP专家讨论版的第四章，用整个章节来描述“隔离操作技术”，并且强调：“高污染风险的操作宜在隔离器中完成。”可见国家药品监管部门对该技术的倡导和重视，也体现出了国家对高风险的无菌药品生产硬件体系的标准在提高。

昀近本人也一直在关注隔离操作技术，下面将本人对隔离操作技术的了解做一总结，与大家共同探讨、认识“隔离操作技术”。

2、目前无菌产品的分装操作环境采用的各种形式归纳如下：

2.1.传统A级无菌室，等效于class100，ISO5标准

2.2.RABS 开式RABS隔离系统

2.3.Closed RABS 闭式RABS隔离系统

2.4.Isolator隔离器系统

其中**种是我们所熟知的类型，传统的A级无菌工作室。这种形式设计简单，投资较少，在我们国家应该是使用昀广泛的高风险、无菌产品的灌装室环境的应用方案。这种方式的缺点是工作人员对A级环境影响大，和灌装产品之间容易发生交叉污染，威胁药品的生产质量。

现代高风险无菌产品的灌装工序正逐渐采用隔离操作技术，RABS系统和ISOLATOR隔离器方式的区别在于隔离的方式和隔离程度。其中，人工干预受限的隔离系统RABS的结构是相对开放的；即使是封闭的c-RABS和隔离器ISOLATOR系统，其封闭也是相对的，因为还有物料传递问题存在。密闭式隔离系统连接有附传递设施，对于物料进入、废料移除；灌装胶管、滤膜的进入等，都要有特殊形式的无菌传递接口保证传递操作过程的无菌化。开放式隔离器虽然有开口，但是采用了合理的结构形式，使隔离器内部环境与周边环境相隔离。

其中RABS隔离系统可以分为主动式（Active）和被动式（Passive）两种。

3、隔离操作技术中的“RABS”系统。

3.1 “RABS”系统的含义。 “RABS” 的是由以下的英文单词开头字母的缩写（简写）： RESTRICTED（ 受限的、限制；保密）的；ACCESS （通道；进入）；BARRIER（ 屏障；隔离）；SYSTEM（ 系统；方法）把以上的中文含义连接起来，给出“RABS”系统的含义为：限制通道的屏障系统。

“RABS”系统又分为开放式和封闭式两种，即为：Open-RABS和Closed- RABS 一般简写为：“o-RABS”和“c-RABS”。密闭式隔离器连接有附属设备进行物料转移，开放式隔离器有开口，但被设计成相对正压的方式使隔离器内部环境与周边环境相隔离。

3.2 FDA对“RABS”的定义：

“A physical partition that affords aseptic processing area (ISO5) protection by partially separating it from the surrounding area”   一个物理的隔断，将无菌工艺区（ISO5）与周围的环境部分隔离开，以提供无菌工艺区域的保护。因此可以理解，“RABS”系统的功能就是--­将人员与无菌环境隔离、限制人员接触无菌物品； 减少了无菌环境的人员干扰；尽量减少在操作过程中人员产生的潜在污染风险。

3.3 “RABS”的应用范围。

●确保产品无菌操作过程。

●c-RABS系统可以做到保护环境和操作者免受药品污染的风险。

●工作区域内保持良好的洁净级别Class ISO5 A级。

●保持工作区域空气的压力和气流组织。 

RABS系统用于无菌产品的生产，用来避免潜在的污染风险。与传统的非隔离器无菌操作间相比，隔离系统所营造出的环境在一些侧重点上是不同的。虽然隔离器在形式上没有**的密封，但一个设计良好的隔离单元可以达到很高的完整性。隔离系统是一个依靠系统工程完成的密封，隔离器系统上的任何一个元件的泄露都能够破坏其完整性。特别应该注意手套、半身衣、衔接处的完整性应，应当通过**的预防维护程序进行关注和记录。

4、传统的高污染风险产品的操作设施和RABS系统的结构：

4.1传统class100，ISO5，Grade A级无菌室示意图

分装室的常规做法

传统的“A”级无菌室人员和灌装设备互相交叉。按照新版GMP专家讨论稿的要求，无菌操作环境的净化级别应该设置为B+A，背景环境为B级，工作区域为A级。

常规的无菌分装室的缺陷在于：
（1）人员可以在背景环境下任意进入生产环境，人员在A、B级间可以任意活动，存在着交叉污染；
（2）人员对生产过程的干预又是直接的，每一个操作过程中产生的错误都有可能导致产品的污染；
（3）再者，人员因为呼吸等散发到无菌室内的污染物直接威胁到产品质量，给生产过程带来不确定因素；
（4）灌装过程中的药品因为空气传递等因素，也会影响到操作工人的身体健康。

4.2 Open RABS 开式RABS系统示意图

分装室采用受限进入的（被动式）RABS隔离系统

分装室采用受限进入的（主动式）RABS隔离系统

 隔离操作技术 无菌隔离系统 主动式RABS和被动式RABS系统将操作人员与药品的生产区域进行了隔离，无菌室人员和灌装设备之间的交叉问题得以解决。无菌操作环境的净化级别为A级，依靠工作区域正压保证局部环境。因为这两种隔离方式属于开放式o-RABS，背景环境级别不应该降得太低，背景区域的净化级别应该保持C级以上。

这两种形式的隔离系统比较简单，投资小；因为排风使用了房间的回风系统，灌装过程中药品危害操作工人的身体健康问题没能解决。

4.3 Closed RABS 闭式RABS系统示意图

分装室采用受限进入的（封闭式）c-RABS隔离系统

c-RABS系统是全封闭的隔离系统，和开放式RABS系统相比，空气净化系统独立了，增强了污染防控的功能，解决了药品对空调系统的污染、对操作人员的潜在危害问题。

4.RABS隔离系统部分的总结：

（1）与常规的B级+局部A级的洁净室相比，起到了明显的“隔离”作用。处在背景区域内的操作人员无法正常进入A级生产区域；使用隔离手套进行操作，操作人员的呼吸等人体产生的污染风险被隔离，污染药品的可能性大大降低。

（2）投资较少。相对于Isolator（隔离器）系统，方案简单，设计容易，较少的设备投入成本。

（3）应该注意设备的密封完好性，注意手套、半身衣及衔接处的完整性。 

RABS隔离系统

（4）cRABS的清洁过程是使用注射用水或混合惰性介质的注射用水冲洗，使用过的水直接流入机器的底部，由排水管排掉。然后再由同一个清洗喷头，用压缩空气吹干清洗后的机器表面。

（5）产品接触表面诸如隔离器内的给料器和上胶塞设备可以事先安装，并且可以使用与隔离器净化相同工艺的**剂进行处理。系统也允许这些配件使用远程**，然后转移进RABS，进行无菌安装，等待操作使用。这就会出现一个明显的不易避免的微生物污染风险。(6) “RABS”隔离系统的选材与制造要求：向其它的无菌设备设计一样，选用的材料要求耐用性、容易清洁并且容易去除污染。RABS接触产品的设备表面应采用SUS304L或SUS316L不锈钢，表面粗糙度应满足Ra=0.5um。透明部件可以采用钢化玻璃制造，密封橡胶元件可以使用硅胶和氟橡胶制造。

(6) “RABS”隔离系统的选材与制造要求：向其它的无菌设备设计一样，选用的材料要求耐用性、容易清洁并且容易去除污染。RABS接触产品的设备表面应采用SUS304L或SUS316L不锈钢，表面粗糙度应满足Ra=0.5um。透明部件可以采用钢化玻璃制造，密封橡胶元件可以使用硅胶和氟橡胶制造。

5、ISOLATOR隔离器。

5.1 FDA对于隔离器的定义A decontaminated unit，supplied with Class 100（ISO5）or higher Air quality，that provides uncompromised，continuous isolation of its intrerior from the external environment.(e.g.Surrounding clroom air and personnel).

一个使用百级（ISO5）或更高洁净等级清洁空气，无妥协的，连续的将内部和外部环境隔开的隔绝污染的装置（如周围的洁净室空气和人员）

5.2 Isolator隔离器系统示意图

Isolator--隔离器内部的空气质量为“A”级，周围的背景环境空气质量昀低为“D”级。本身除具有温度和湿度调节系统，拥有自己的压力调节装置，可以根据不同的医药产品在各个隔离室工作间形成不同的工作气压做生产保护。

5.3 Isolator隔离器系统具有的功能：

隔离器严格的将产品和生产人员隔离开来。

隔离器是密闭的，但并不是与外部环境完全没有气体交换。当隔离器与外部环境有直接相通的接口时，应有持续的正压来维持隔离器内部的无菌条件。隔离器可以是全封闭的，也可以通过能截留微生物的过滤器向隔离器内部提供经过滤的空气，同时隔离器能反复**。当隔离器舱门关闭时，只能由已**的传递接口或特殊设计的快速传递门（RTP）来实现隔离器内外物品的传递。隔离器舱门打开时，物品通过指定的进料门放入隔离器内。物品通过无菌传递进入隔离器，整个传递过程中可保持隔离器内部空间和外部环境完全隔离。操作人员通过隔离的手套、半身衣，甚至是全身衣对舱内物品、仪器进行操作。手套、半身衣、全身衣或手套组件均是隔离器舱体的一部分，它们由柔性材料制作。

 
                                                                  隔离器功能性示意图

 隔离操作技术 无菌隔离系统 相对于RABS隔离系统，isolators隔离器的要**更为严格的，这个系统具有以下的功能、特点：

可以连续监控及调整空气压力，温度和湿度。

可以执行**、**程序。

背景环境净级别降低了，厂房投资降低，空调系统运行成本下降。

人员更衣简化了，对于操作人员的保护较好。

隔离器与传统无菌室的操作方式比对

5.3 隔离操作技术 无菌隔离系统 传统无菌室和隔离系统的性能比较：

5.3.1、 隔离操作技术 无菌隔离系统 传统无菌室和隔离系统的比较：

5.4 Isolators隔离器的物料传递过程的解决：

隔离器从设备结构上严格将生产人员与产品生产过程隔离起来，我们不仅会有所疑问，生产过程中的物料是怎样做到无菌传递的？在所有类型的无菌工艺中，消除人工干预生产过程是首要任务。隔离器要求没有直接或开放的人员干预发生，这是理想的方式。

物料的传递是挑战隔离器完整性的过程。由隔离器功能性示意图，隔离器存在连续传递和间歇传递的需求。连续传递针对的物品是连续成品输出和主要包材连续进入，系统设计有持续的正压来维持隔离器内部的无菌条件；间歇传递的物品可以是少量包材或是辅助用品，由特殊设计的传递仓和快速传递接口(RTP)来完成的。

5.4.1 RTP 接口： 在隔离器系统广泛使用的一种接口，Rapid Transfer Ports 快速传递接口，简写为：RTP接口。胶塞和铝盖等物品可以经快速传递接口(RTP)料，出料。

 快速传递接口(RTP)容器
5.4.2、快速传递接口(RTP)工作原理。

快速传递接口及传递门RTP可以在非受控环境中实现两个隔离器之间或隔离器和另一个容器之间的无菌连接以及物品的无菌传递。RTP上未经**的表面通过互锁环或法兰互相叠合，并通过密封圈封闭，从而防止微生物进入隔离器内。传递物品时仍需遵循无菌操作要求，传递的物品及操作手套均不能触碰到RTP 的密封圈。

5.4.3、快速传递接口的应用示例：灌装设备的连接示意和废弃物传递袋。 

（1）灌装设施经快速传递接口(RTP)连接系统示意图

（1）灌装设施经快速传递接口(RTP)连接系统示意图

（2）废弃物使用的(RTP)接口袋

5.5、Isolator系统（隔离器）的清洁和VHP** 清洁过程一般是使用使用喷枪，用注射用水或是与惰性介质混合的

注射用水冲洗隔离器内壁，冲洗水由设备下部收集排走。然后使用同一个喷头，用洁净的压缩空气进行吹扫设备的内表面。

接着到了去除生物污染的**阶段。隔离器通常使用化学**方法去除生物负荷。隔离器的蒸汽**设施可以对不可拆的接触药品的设施进行**。隔离器**常用的化学**剂有过氧乙酸、二氧化氯、臭氧和过氧化氢。国际上目前流行使用过氧化氢蒸汽**（VHP）。

不同**剂对暴露条件与工艺控制有不同的要求。过氧化氢蒸汽**时，室内及舱内温湿度控制非常关键。**结束后，需除去隔离器内的**剂。可以通过隔离器通风来实现，通风可采用新风替换方式（即通过排气口直接向大气排气），或闭环方式（即**剂通过**设备去除或分解）。

6、结束语。

国际上 隔离操作技术 无菌隔离系统是上世纪80年代中叶开始投入实际使用。近些年来，因为科学技术的进步，制药理念的更新，隔离操作技术得到了快速发展。截止到2008年，据ISPE统计，全世界已有391套隔离系统应用于制药工业。

其中，据国际制药工程师协会ISPE统计数据体现，截止到2008年的统计，在统计到的391套隔离器中，亚洲仅拥有59套隔离装置，远低于欧美发达地区。这个数据要我们制药人警醒，我们缺少的不仅是硬件和技术，缺乏的更是先进的理念。欧美发达国家GMP监管的意识，是怀疑任何人为干预的无菌工艺系统，无菌工艺技术将继续朝着完全排除所有的操作人员干预的方向发展，即使是使用隔离手套等设施进行操作。

近些年来，设备自我诊断技术和自我纠正技术，信息技术，人机工程，在线控制等技术的飞速发展，大大促进了国内制药装备的进步，但是和国外的先进水平，仍有较大差距。希望国内的制药企业和制药装备企业，借实施新版GMP为契机，快速发展我们自己的工艺技术水平，对赶超国际制药先进水平，做强中国制药行业将产生深远的战略意义